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callispheres加载雷替曲塞、长春瑞滨的载药、释药特性及药代动力学研究 -ag捕鱼平台

文字: 2020-4-2    浏览次数:668    

callispheres

体外快速载药、释药特性


选择两种粒径100-300 μm、300-500 μm 的callispheres(均为0.15 g),分别于体外加载10 mg/ml的长春瑞滨10 mg,以及0.1 mg/ml雷替曲塞的0.2 mg。采用液相色谱-质谱联用仪检测加载药物后不同时间点药物浓度。


1. callispheres加载长春瑞滨的载药、释药特性

载药特性:

  • 两种粒径的callispheres加载长春瑞滨均在10 min内达到90%的载药率

  • 100-300 μm、300-500 μm的callispheres最大载药率分别为(91.1±0.03) %、(91.6±0.01) %

  • 载药5 min时,100-300 μm callispheres的载药率低于300-500 μm callispheres;其它时间点,两种粒径的callispheres载药率相似


  •  释药特性:

  • 两种粒径callispheres加载长春瑞滨后,均在1 h内达到约100%的释药率,最大释药率均为(99.8±0.01)%

  • 5 min、10 min、15 min、30 min时100-300 μm callispheres的释药率高于300-500 μm callispheres

▲100-300 μm、300-500 μm callispheres加载长春瑞滨的载药、释药特性曲线


2. callispheres加载雷替曲塞的载药、释药特性

载药特性:

  • 两种粒径100-300 μm、300-500 μm callispheres加载雷替曲塞均在15 min内达到40%以上的载药率,均在24 h内缓慢增加到60%以上载药率,最大载药率分别为(67.9±0.01)%、(65.4±0.04) %

  • 100-300 μm callispheres在30 min至24 h内的载药率高于300-500 μm callispheres,其它时间点两种粒径的callispheres载药率相似


释药特性:

  • 两种粒径100-300 μm、300-500 μm callispheres加载雷替曲塞后,均在1 h内达到90%以上释药率,最大释药率分别为(96.7±0.02)%、(93.4±0.01)%

  • 相比于300-500 μm callispheres, 100-300 μm callispheres的释药率在10 min、1 h、2 h、6 h、24 h较高,30 min时较低,其它时间点两组相似


▲100-300 μm、300-500 μm callispheres加载雷替曲塞的载药、释药特性曲线

体外研究结果显示出callispheres加载长春瑞滨、雷替曲塞具有较好的载药和释药特性,体现了callispheres体外快速载药、载药率高、以及释药效率高的特点。


callispheres

加载药物的药代动力学


将18只新西兰兔随机分至6组(每组3只),分组情况为:两种粒径100-300 μm、300-500 μm callispheres(均为0.15 g)分别加载1 mg长春瑞滨进行经肝动脉化疗栓塞(deb-tace)手术,以及使用1 mg长春瑞滨进行肝动脉灌注化疗(tai)手术;两种粒径100-300 μm、300-500 μm callispheres(均为0.15 g)分别加载0.2 mg雷替曲塞进行deb-tace手术,以及使用0.2 mg雷替曲塞进行tai手术。于术后不同时间点取静脉血,检测血清中药物浓度。本动物实验已取得动物伦理委员会同意。


1. callispheres加载长春瑞滨的药代动力

deb-tace组在5 min、10 min、15 min时长春瑞滨血药浓度均显著低于tai组,30 min至24 h的血药浓度deb-tace组与tai组相似。另外,deb-tace组血药峰浓度cmax显著低于tai组,其它参数如血药浓度-时间曲线下面积auc(0-t)、平均滞留时间mrt(0-t)、消除半衰期t1/2参数,deb-tace组与tai组无差异。

2. callispheres加载雷替曲塞的药代动力

deb-tace组在5 min、10 min时雷替曲塞的血药浓度均显著低于tai组,15 min至24 h的血药浓度tace组与tai组相似。deb-tace组cmax显著低于tai组,其它参数auc(0-t)、mrt(0-t)、t1/2,deb-tace组与tai组无差异。

▲100-300 μm、300-500 μm callispheres加载长春瑞滨、雷替曲塞后血药浓度曲线


动物体内药代动力学研究结果显示,相较于tai组,deb-tace组术后能保持一段时间肝脏内较高的药物浓度,从而更好的发挥杀死肿瘤细胞的作用;同时由于cmax显著低于tai组,表明deb-tace组外周血药浓度较低,全身毒性低。


讨论

本研究为首个callispheres加载长春瑞滨、雷替曲塞的载药、释药特性以及药代动力学特征的研究。

体外研究发现不同粒径的callispheres加载10 mg长春瑞滨均能实现快速载药,10 min内即达到90%以上的载药率,100-300 μm callispheres最大载药量达9.11 mg(载药率为91.1±0.03%),且能在1 h内达到90%以上的释药率;同样的,callispheres加载0.2 mg雷替曲塞亦能实现快速载药,15 min内即达到40%以上载药率,100-300 μm callispheres最大载药量为0.136 mg(载药率为67.9±0.01%),且能在1 h内达到90%以上释药率。

动物体内药代动力学研究结果显示,deb-tace组的cmax显著低于tai组,而其它参数auc(0-t)、mrt(0-t)、t1/2,deb-tace组与tai组相似,表明deb-tace组肝脏内药物浓度较高、全身毒性较低,以及callispheres能够持续、缓慢释放长春瑞滨和雷替曲塞。

有研究表明,长春瑞滨应用于晚期乳腺癌有效率为41%-52%[1],长春瑞滨联合顺铂治疗转移性乳腺癌有效率达59.1%-66.7%[2]。结合本研究结果callispheres加载长春瑞滨具有载药快、载药率高、全身毒性低且能缓慢持久释放,提示callispheres加载长春瑞滨的deb-tace应用于乳腺癌肝转移可能是一种有效的治疗手段,未来需要临床实践进一步验证。

雷替曲塞治疗晚期结直肠癌与传统化疗如5-氟尿嘧啶疗效相当,但安全性更好[3,4],提示callispheres加载雷替曲塞的deb-tace应用于结直肠癌肝转移也可能是一种有效的治疗手段,我们期待未来有更多临床研究进一步去证实。


参考文献

1.romero acuña l, langhi m, pérez j, et al. vinorelbine and paclitaxel as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer[j]. j clin oncol, 1999, 17(1): 74-81.

2.vassilomanolakis m, koumakis g, demiri m, et al. vinorelbine and cisplatin for metastatic breast cancer: a salvage regimen in patients progressing after docetaxel and anthracycline treatment [j]. cancer invest, 2003, 21(4): 497-504.

3.barni s, ghidini a, coinu a, borgonovo k, petrelli f. a systematic review of raltitrexed-based first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer. anticancer drugs. nov 2014;25(10):1122-1128.

4.liu y, wu w, hong w, sun x, wu j, huang q. raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer. clin res hepatol gastroenterol. apr 2014;38(2):219-225.


原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/zjuszygj9n0qighy-as_hq