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载药微球治疗恶性肝脏肿瘤的全程管理-ag捕鱼平台

文字: 2019-2-21    浏览次数:983    

载药微球治疗恶性肝脏肿瘤的全程管理

《中华介入放射学电子杂志》2019年1期特邀约山东省肿瘤医院介入科的韩建军教授撰写述评“载药微球治疗恶性肝脏肿瘤的全程管理”。文章从载药微球的起源与发展、载药微球化疗栓塞术的适应证与禁忌证、载药微球在肝脏恶性肿瘤中的应用、载药微球化疗栓塞术的围手术期管理(从术前、术中、术后、疗效评价与随访4个方面重点探讨)、载药微球治疗肝肿瘤的“五位一体”临床应用模式等方面进行论述。


本文引用格式:韩建军,宋金龙,谢印法,等. 载药微球治疗恶性肝脏肿瘤的全程管理[j].中华介入放射学电子杂志,2019,7(1)7-16.

 

韩建军,山东省肿瘤医院介入科副教授,研究生导师,留美博士后。

    美国临床肿瘤学会(asco)会员,世界华人肿瘤医师协会肿瘤微创与介入专业委员会副主任委员,中国抗癌协会肿瘤介入专业委员委会消融专家委员会副主任委员,海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤微创治疗专业委员会常务委员兼秘书长,中华医学会放射肿瘤治疗分会近距离治疗学组委员,亚太影像引导肿瘤微创治疗协会理事,中国抗癌协会肿瘤微创专业委员会粒子植入分会常务委员,中国医师协会介入医师分会粒子植入专委会委员,中国医师协会介入医师分会肿瘤消融分会委员,中国抗癌协会肿瘤专业委员委会肺癌微创分会常务委员,中国医师协会肝癌微创介入专委会委员,中国肿瘤介入专业委员会委员,白求恩公益基金会介入诊疗专委会委员,国家肿瘤微创治疗产业技术创新联盟肺癌专家委员会常委,国家肿瘤微创治疗产业技术创新联盟肺癌专家委员会常委,《journal of cancer research and therapeutics》编委,《world journal of gastrointestinal oncology》特邀审稿人,《journal of experiment﹠clinicalcancer research》特邀审稿人,《中华肿瘤防治杂志》审稿专家,《中国肺癌杂志》审稿专家,《中华介入放射学电子杂志》审稿专家。

    作为课题负责人承担省市级科研项目6项,博士后基金1项,结题5项,在研2项。发表sci文章20余篇,总影响因子50分。


【关键词】 载药微球;肝脏肿瘤;动脉化疗栓塞术;禁忌证;适应证;“五位一体”模式

一、载药微球的起源与发展

载药微球化疗栓塞术(drug-eluting beads transcatheter aterial chemoembolization,deb-tace)起源于20 世纪七八十年代介入治疗发展初期,由动脉灌注化疗药物混合小颗粒的栓塞载体治疗实体肿瘤演变而来。矽球是临床最早应用的微球,1960 年luessenhop 与spence 将它用于脑血管内,1978 年kato 公司制成含抗肿瘤药物的乙基纤维素微球,首次将化疗与栓塞结合在一起[1]。最初的载药微球为粒径大小不均一的球形微粒,是经交联反应或热降解等方法将化疗药物和载体(如明胶、淀粉、乙基纤维素、多聚乳酸等)简单混合而成。早期微球虽然比传统肝动脉化疗栓塞术(conventional transcatheter aterial chemoembolization,c-tace)能保持更加持久的局部有效药物浓度,但仍存在载药量小、微球形状不稳定、微球易聚集和堵塞导管、药物释放不均匀等问题。载药微球问世之初,有研究者就提出理想的载药微球应具有如下特点∶①粒径大小适宜,可通过微导管进行递送,且有多种粒径大小供医生根据具体血供情况的差异来选择合适的规格;②载药微球应具有良好的生物相容性,不会引起人体免疫应答或排斥反应;③载体颗粒间不易聚集堵管,对给药装置的要求低,且不会黏附聚集于给药装置上;④药物的加载量能满足治疗所需的剂量;⑤能以可控的方式在病灶内释放药物,达到并维持局部治疗的有效药物浓度[2-3]

现在临床上应用的微球直径多在50~900 μm之间,颗粒大小均匀、不易粘附聚集、组织分布好、有一定悬浮性,可到达末梢循环而有效阻断其血供,不仅可以用于肝脏的原发恶性肿瘤,也可在不可切除的肝部转移性病灶[4]、肺部肿瘤、软骨肉瘤[5]、恶性肾上腺外嗜铬细胞瘤[6]、肝脏移植前的桥接治疗[7]中使用。载药微球的药物加载机制主要是通过阳离子与阴离子基团相互作用而结合药物,同时利用微球的吸附能力提高载药能力。载药微球治疗肿瘤的作用机制为吸附于微球的抗肿瘤药物通过导管输入到肿瘤供血动脉后,再缓慢释放出来,使肿瘤区的药物长时间地维持在较高水平,同时降低了体循环中的药物浓度,减轻了全身的毒副反应。有研究发现与c-tace 相比,deb-tace 患者术后的外周血药浓度峰值较低,药物持续时间更长,但deb-tace 的并发症发生概率与c-tace 类似[8-9]。deb-tace 利用微球的栓塞作用,可达到使肿瘤组织局部缺血、缺氧及坏死的目的,并可以利用坏死细胞释放的物质,激活人体免疫系统来杀伤边缘残余的肿瘤细胞。动物实验显示,与单纯动脉化疗栓塞相比,dc bead 微球可在保持外周血管内多柔比星药物浓度降低70%~85%的同时,缓慢释放药物,使肿瘤局部药物浓度在栓塞后3 d 达到高峰,并维持至7~14 d,多柔吡星载药量的增加可以导致更大面积的肿瘤坏死[10]。liu 等[11]研究显示,与c-tace相比,deb-tace 可明显降低外周血的最大血药浓度和曲线下面积;载药微球可维持肿瘤局部较高的血药浓度和外周血低药物浓度,有效减少不良反应的发生。一项对520 例接受deb-tace 治疗患者的随访调查显示,经过多次deb-tace 的肝癌患者比首次接受deb-tace 的患者耐受性更好。在肿瘤数≥5 个或5 个原发性肝癌肿瘤直径总和>7 cm 的患者亚组中,c-tace 和deb-tace 之间的存活状态或疾病进展无显著差异[12]

目前,临床上大规模应用于肝癌治疗的载药微球主要有dc/lc-beads®(英国biocompatibles 公司)、hepasphere®/quadraspheres(美国merit 医疗系统公司),以及国内生产的callisphere®(苏州恒瑞迦俐生生物医药科技公司)。dc/lc-beads®利用阴离子磺酸盐通过离子交换机制将带正电荷的药物,如多柔比星、表柔比星、伊立替康、吉西他滨等加载于微球上,微球直径主要有100~300 μm、300~500 μm、500~700 μm、700~900 μm 等几种规格,载药量为5~45 g/l。hepasphere®是一种生物相容性好、亲水、不可吸收和可膨胀微球,不仅可通过离子交换与带正电的多柔比星结合,还可通过吸水膨胀吸收不带电荷药物(如顺铂)。干燥状态下规格有30~50 μm、50~100 μm、100 ~150 μm、150 ~200 μm等几种。体外实验显示水溶液中微球直径约增大为原来的2~3.5 倍,在人血浆中最大可增大4 倍,故可根据血管塑形达到更好的栓塞效果[13]。callisphere®具有良好的生物相容性及极好的可变弹性,可压缩变形至50%,有较好的通导性,不易堵塞微导管,达到靶位后可以快速恢复至原状,有75~150 μm、100 ~300 μm、300 ~500 μm、500 ~700 μm、700 ~900 μm、900~1200 μm 等几种规格。临床医生可以根据肿瘤大小、血供情况和治疗目的选择不同的微球,从而达到理想的栓塞效果。100~300 μm 粒径是最常用的载药微球,相关统计显示53%的法国患者应用了该粒径的微球进行治疗[14]。因常见载药微球均为非降解型微球,需要警惕微球对周围正常肝脏及脏器误栓造成的损害。lammer 等[15]进行的一项临床试验研究显示,deb-tace 组的肝脏毒性低于c-tace 组。所以在实际应用中一般不主张采用特别小的粒径,以防止微球逃逸至肺部、大脑等其他器官造成意外后果。

关于载药微球的应用尚处在广泛而热烈的探索中。在承载药物方面,有学者提出不同于传统载药化疗的方案,实验性加载vandetanib 等小分子多酪氨酸激酶抑制剂(mtki)、舒尼替尼、索拉非尼或特异性抗血管内皮生长因子抗体贝伐珠单抗,可以发挥抗肿瘤血管生成作用,有效弥补传统化疗药物无法抑制肿瘤新生血管的缺点,fuchs 等[16]将舒尼替尼和载药微球结合,在兔模型上进行了实验,利用靶向药物定向作用于血管内皮细胞生长因子和血小板源性生长因子受体、抑制肿瘤局部新生血管的优点,结果显示微球可以快速装载舒尼替尼并实现较高释放率;模型动脉插管试验结果显示,实验6 h、24 h 的局部舒尼替尼浓度分别为口服时的3.5 倍和1.3 倍,说明微球可以加载靶向药物并在肝脏局部维持高浓度状态。虽然目前将载药微球与更多药物进行结合的设想大多处于动物实验阶段,但实验结果显示出的巨大优势,揭示了载药微球栓塞方面的新方向。同时也有研究探索联合多种治疗方式的综合治疗手段在临床中的应用情况,近年研究已证实分子靶向药物索拉非尼联合栓塞治疗可使中晚期肝癌患者的生存获益[17],提示载药微球结合分子靶向药物未来可能会成为一个具有良好前景的研究领域[18]

二、deb-tace 的适应证与禁忌证

1. 适应证∶deb-tace 的适应证与c-tace 类似∶原发性肝癌无外科手术机会或拒绝手术者;多发结节性肝癌(≥3 个)或巨块型肝癌;于切除术前行局部治疗创造手术机会;手术前局部治疗减少术中出血与术后复发几率;失去外科手术机会的中晚期肝癌患者姑息性治疗;手术未能彻底切除或怀疑有其他微小病灶者;手术切除后复发者;肝转移瘤;c-tace 难治性肝癌;肿瘤出现出血、疼痛或较大的肝内动脉-门静脉短路。

2.禁忌证∶患者有精神神经系统疾病或症状而无法配合手术;无法纠正的凝血功能障碍、家族性血友病及血管情况较差者;肿瘤体积过大,占全肝比例七成以上;预估患者生存期<3 个月;门静脉主干完全阻塞或出现有门脉高压或逆流症状;局部合并严重感染;患者恶病质未改善或有器官衰竭症状,特别是心、肺、肝、肾功能严重损害者或有衰竭倾向者;大量腹水并伴少尿或无尿。肝功能严重障碍,肝硬化明显,有严重黄疸;部分研究认为载药微球对肝功能child-pugh c 级肝癌患者的安全性在可以接受的范围内,但随着child-pugh 评级的增高,死亡风险会有一定程度的增加[19-20],治疗效果也有所下降[21],因此需要谨慎选择治疗方案。

三、载药微球在肝脏恶性肿瘤中的应用

肝脏恶性肿瘤主要分为原发性肝癌和继发性肝转移瘤两种,其中原发性肝癌是我国恶性肿瘤的常见病、多发病,按组织学类型可以分为肝细胞癌、胆管细胞癌和混合细胞癌。继发性肝转移瘤是由身体其他部位的恶性肿瘤转移所致,几乎全身各部位的恶性肿瘤都可转移至肝脏,其中一半以上肝转移瘤来自腹腔内脏器的恶性肿瘤,如结直肠、胃、胰腺等。大多数肝脏恶性肿瘤患者确诊时已处于中晚期,受肿瘤体积、数目、转移等限制已不适合行外科手术切除,介入治疗已经成为现阶段我国肝脏恶性肿瘤最重要的治疗手段之一,而tace 作为介入治疗中最主要的治疗方式,更是得到了较大规模的应用。一项病例对照性研究[22]和一项包含23 个前瞻性研究的荟萃分析[23]结果均显示,对结直肠癌肝转移患者,deb-tace 治疗可以获得比90y 微球治疗更长的生存时间。另有研究显示deb-tace 对患者的毒性要低于90y 微球[24]。deb-tace 可以作为无法切除肝细胞癌最常用的治疗方法之一[25],对老年患者[26]、合并门静脉血栓患者[27]是安全的,且与c-tace 比较,接受deb-tace 治疗的患者具有更短的住院时间和更好的生活质量[28]。deb-tace 提供了标准化的治疗方法,具有可重复性,且与良好的临床反应和更好的安全性相关[29]

1.微球粒径的选择∶肝脏是典型的双重血供器官,其循环通路十分丰富,其中全肝血流量的70%~75%由门静脉供应,其余则由肝动脉等供应。对于肝脏恶性肿瘤,无论是原发性肝癌还是肝转移瘤,绝大多数由肝动脉供血,较少数来自门静脉供血且主要分布于恶性肿瘤组织周围区域,另外还有5%~10%的表现为异常血供(即侧支血供)[30]。正是由于绝大多数肝脏恶性肿瘤为肝动脉供血的特点为肝脏肿瘤患者行tace 提供了操作的基础∶(1)不同类型肿瘤的血供情况不同,根据血供多少不同,肝脏恶性肿瘤可以分为富血供肿瘤(如原发性肝癌、肝脏神经内分泌肿瘤等)、等血供肿瘤(如肝内胆管细胞癌、肠癌肝转移等)和少血供肿瘤(如胰腺癌肝转移等)。(2)肝内血管存在结构特点各异的微循环连接。肝内毛细血管直径一般在7~9 μm,肝窦直径在7~12 μm,毛细血管前终末微动脉直径一般小于50 μm。肝窦前肝动脉有门静脉滋养血管、胆管血管丛、功能性肝动脉门静脉交通和肝动脉门静脉直接交通四种途径进入门脉系统。这些交通支直径一般都在50 μm 之内。对肝内血管进行栓塞治疗时,不同血管栓塞后会出现相应区域的继发性改变。在进行载药微球治疗时,栓塞治疗终点是以靶动脉栓塞、血流减少为主要目标,因此应注意对可能存在的供血血管进行完全栓塞。不同直径的血管在栓塞后的结果不同∶对小于20 μm 的肝窦水平血管栓塞将引起肝脏局部梗死;动-静脉吻合支的直径大多在10~30 μm,对其栓塞可能会导致肝脏坏死;对小于200 μm 的肝内动脉进行栓塞,因其多为功能性终末动脉,栓塞后无肝内侧支循环形成;而对较大肝动脉进行栓塞后首先会引起汇管区周围肝细胞缺血,当肝小叶周边动脉血供全部被阻断时,才可能导致整个肝小叶坏死。总之,由于肝脏具有丰富血供及其独特的微循环结构,在对肝脏恶性肿瘤进行微球栓塞时,要遵循的基本原则是既对恶性肿瘤的供血血管尽可能行完全栓塞,又要尽可能避免对周围正常肝组织造成误栓或栓塞过度,影响正常的肝脏功能。

不同肿瘤在进行微球栓塞治疗时应根据不同血供情况来选择微球粒径。选择合适粒径大小的微球更容易输送到肿瘤内部或靠近肿瘤边缘的部位,实现充分而精准的栓塞[31-32]。对于富血供和等血供肿瘤,首选粒径100~300 μm 的微球进行栓塞,其中血供特别丰富者可加用大粒径微球;而对于乏血供肿瘤,应选粒径75~150 μm 或100~300 μm 的微球进行栓塞[33]

对原发性肝癌,肿瘤大小也是影响微球粒径选择的重要参考因素之一。对于病灶直径小于3 cm 的肿瘤,建议根据肿瘤血供情况选用75~150 μm 或100~300 μm 的微球;而对于大于5 cm 的肿瘤,可先行100~300 μm 微球栓塞,再加用300~500 μm 的微球进行加强栓塞[34]。较小病灶使用一瓶微球就可以达到较好的栓塞效果,较大的肿瘤病灶往往需要使用2~3 瓶微球,这要求手术者应在术前拟定好治疗计划,计算好所需微球量,以便于提前进行载药工作。需要注意的是,对于转移性肝肿瘤,肿瘤的大小和载药微球的用量不呈正比。

对于合并动静脉分流的患者,如果是肝动脉门静脉分流,应首先根据分流程度及分流量大小应用明胶海绵颗粒或弹簧圈对瘘口进行栓塞,之后再行微球栓塞治疗,避免微球通过瘘口对非病变部位误栓导致不良后果;如果是肝动脉肝静脉分流,应首先使用大的明胶海绵颗粒或弹簧圈对分流通道进行栓塞,严禁使用300 μm 以下的微球以避免形成肺栓塞。

由于肝内胆管完全由肝动脉供血,且供血动脉直径一般小于300 μm,因此对于肝内的胆管癌或胆囊癌转移灶进行微球栓塞时,一般选择100~300 μm的微球,慎用75~150 μm 的微球,避免过度栓塞形成胆汁瘤。需要特别注意的是,在整个介入手术操作过程中,一定要避开胆囊动脉,防止对其造成损伤。对于肝内多发病灶的患者,应详细评估患者的体质与肝肾功能,对于栓塞后可能出现肝衰竭的高危患者采用分次栓塞方式,避免因一次性完全栓塞导致患者肝功能严重受损甚至肝功能衰竭等状况。

2.化疗药物的使用

以callisphere 可载药栓塞微球为例,常见的加载药物有表柔比星、吡柔比星、吉西他滨、伊立替康等,不同化疗药物与不同载药时间的载药量见表1。

表1 callisphere 可载药栓塞微球加载常用化疗药的速度与载药量

 

四、围手术期管理

(一)术前

1.病情评估与评分∶患者在接受治疗前应进行全面而细致的检查,包括体格检查、实验室检查、影像学检查、心功能、肺功能等相关检查。在手术前应对患者一般情况及病情进行评估。对于不能耐受手术的患者应及时邀请相关科室举行mdt 会诊进行治疗方案的调整。

2.实验室检查∶包括血常规、肝肾功能检测、凝血功能检测、大小便常规检查、肿瘤标志物甲胎蛋白(afp)、糖基抗原ca199、ca125、高迁移率族蛋白b1(hmgb1)检查、肝炎病毒标志物血清学检查、人类免疫缺陷病毒(hiv)抗体检查、梅毒抗体检查、电解质、血糖水平测定、心电图检查等。对一般情况较差的患者、老年患者、长期吸烟史、慢性呼吸系统疾病、肺大泡及有肺转移病灶的患者需进行心肺功能检查以评估患者对手术的耐受程度。

3.影像学检查∶超声、增强ct、mri、造影检查及核医学检查可以明确患者病情,确定病灶的位置、大小、血供、血管走形、临近解剖结构、是否有远处转移等重要信息,对治疗方案的选定具有决定性参考地位。有条件的患者可行pet-ct。对于病情复杂、存在多种并发症、影像学检查结果不明确或提示肿瘤结构特别复杂的患者,不应草率做出决定。

4.术前沟通与手术准备∶在进行术前沟通时,不仅要将手术必要性、手术目的、手术疗效、手术风险、手术前后注意事项/不良反应和可以选择的替代治疗交代清楚,更要考虑到载药微球价格相对昂贵和载药时间相对较长的问题与患者及家属充分沟通,对于已经将载药微球纳入医疗保险的地区,应向家属详细阐述医保政策及报销流程,也可与医保处沟通印制宣传单供患者及家属了解和熟悉相关政策。在术前应与患者及家属签署手术知情同意书及高价值耗材使用同意书。患者在术前主要表现为焦虑和恐惧,出现出汗、心率增快,血压升高等症状,医师应对患者适当鼓励和心理暗示,消除患者的紧张情绪。对于实在难以控制情绪的患者,也可使用镇静药物。患者术前一天备皮,进行呼吸训练及卧床排泄训练,术前禁食禁水4 h 防止发生窒息和吸入性肺炎。患者在进入手术室前应更换洁净病号服,并排尽大小便。在术前应建立患者静脉通道,以便于在紧急状况下进行静脉给药。

在手术前应详细了解患者一般身体情况和病史,对于糖尿病、高血压患者应将患者血糖和血压控制在正常或稍高水平。要充分了解患者的肝肾功能,评估其是否可以耐受手术带来的肝肾功能损害,提前进行护肝和支持治疗,防止术后出现肝肾功能衰竭。对于凝血功能异常者,应给予及时纠正后再进行手术。对于有病毒性肝炎病史的患者,在实施治疗前,应检测患者肝炎病毒标志物及病毒滴定,对肝炎活性或hbsag 阳性患者,依据患者情况及时进行抗病毒治疗。在对患者使用药物,尤其是抗凝药物时,要考虑到药物是否会对手术造成影响。对有活动性感染的患者,应先使用抗生素控制感染,对免疫功能较差、有感染风险者可预防性使用抗生素。

手术医师在术前应详细了解患者基本信息及各项检查结果,尤其应熟悉患者近期影像学检查,明确患者病变部位情况。对于有条件进行增强扫描或造影的,应进行相关检查以尽可能地明确病变部位血管走行。在术前应明确整个治疗计划,对穿刺途径、方法、应用器械,对手术过程中可能会用到的设备、器械、药物、可能出现的并发症及处理措施有明确的认识与掌握,对患者的过敏史和过敏药物有充分的了解。医师及介入室护士应充分沟通,仔细核对患者信息及病变部位,明确手术治疗方案及目的,尤其是载药方案与载药时间,防止出现不必要的错误延误手术时间。介入室内常备急救药品、器械,并掌握相关急救知识。手术者术前应按照规定进行消毒,除穿戴必要防护外应戴口罩、帽子,换拖鞋,穿手术衣。

(二)术中

1.术中监测、入路选择、消毒与麻醉∶在手术过程中应对患者进行实时心率、血氧饱和度与血压监测,并依据术前所测量的基线生命体征进行对比,出现生命体征异常或急剧变化时应引起注意。

手术部位可以使用碘伏、碘酊等进行消毒,消毒范围可参照外科手术方法,也可以穿刺点为中心对周围15 cm 范围单侧消毒,但消毒次数不可缩减,介入手术的操作过程应严格保证无菌。

麻醉一般选用局部浸润麻醉,使用2%利多卡因注射液5~10 ml,在入路部位行皮内注射形成皮丘,再从皮丘向目标血管方向进针,边退针边注药。麻醉过程中注意回吸,以防止将麻醉药物误注入血管内。局部麻醉有时可见过敏现象,需注意观察患者情况,对症处理。

穿刺入路一般选择右侧股动脉,其较为粗大,在此插管可以到达全身各部位的血管。股动脉逆行穿刺时,皮肤进针点选在动脉搏动最明显处下方1~2 cm。穿刺时左手食指轻压并触摸腹股沟皮肤波动最强处,右手持穿刺针经皮肤进针点对准该点斜行平滑刺入。

在栓塞过程中,应根据所使用的微球粒径,灵活选择适合的微导管规格,防止因出现大粒径微球堵塞微导管的情况。

2.药物加载∶有条件的介入室应配备专门用于载药的超净台,没有超净台的则在载药过程中时刻注意无菌操作,防止污染。在载药前应准备1、10 和20 ml 注射器、三通管、对比剂和注射用水等必需材料。

选择合适粒径的微球,去除载药微球包装,取出西林瓶,打开瓶盖,插入注射器针头平衡瓶内外压力,用力摇晃西林瓶后用20 ml 注射器将瓶内容物抽出,竖立放置注射器使微球沉降,将上清液推回西林瓶。用注射用水将化疗药物完全溶解后抽入10 ml 注射器中,使用三通管将盛有化疗药物和微球的两个注射器连接起来,边推化疗药的注射器,边抽盛有微球的注射器,使两者混合于同一注射器内,盖上帽开始吸附。吸附时间最少为30 min,每5 min 摇匀一次。化疗药物吸附完毕后加入等量的非离子型对比剂,摇匀静置5 min 后即可使用。

3.手术操作与术中动脉造影∶消毒、铺巾并进行局部麻醉后,采用seldinger 法经皮穿刺股动脉,放置导管鞘后插入导管对肝总动脉或其他选定的动脉进行造影,除寻找主要的供血动脉外,还要对可能存在的侧支循环进行探查,尤其是对乏血供的肿瘤,应尽可能地寻找相应动脉血管存在的侧支血管。在明确肿瘤部位、大小、数目和供血动脉后,使用超选择性插管,即使用微导管避开正常肝组织的血管,到达肝段或肝亚段水平至肿瘤供血动脉内,将微球和造影剂混合后经导管缓慢注入。注入方式建议使用脉冲式注射,速度以1 ml/min 为宜。到达栓塞终点后停止栓塞,并在数分钟后再次进行造影,确认栓塞效果,防止假性栓塞。

4.栓塞终点∶目前对于完全栓塞与过度栓塞的分界较为模糊,特别对于初学者来说,完全栓塞极有可能把握不准成为过度栓塞,有引起肝功能损伤甚至肝衰竭的风险。与以往认为的栓塞进行至完全栓塞不同,在栓塞进行超选后,使用造影剂显示血管呈“枯树枝”状,即可认为达到栓塞目的,到达栓塞终点。栓塞治疗终点是以靶动脉栓塞、血流减少为主要目标,应首选小粒径载药微球栓塞,如果栓塞效果不够理想,再补充大粒径微球加强栓塞。

5.操作要点∶对于凝血功能正常的患者,因手术时间较长,可以预防性使用肝素,防止血栓形成。使用导管注射2000~4000 u 肝素,若因使用肝素造成严重出血,可使用静注鱼精蛋白。

微球吸附化疗药物时,每5 min 摇匀1 次,使药物尽可能地依附于微球中,同时也可以防止微球聚集粘连成团,在栓塞时造成血管堵塞。

在将盛有微球的注射器和导管相连后,采用脉冲式注射法进行注射,速度以1 ml/min 为宜,实际操作中可以更小。

(三)术后

1.术后患者入路处理与护理∶手术结束后以指压法用适当力度压迫血管穿刺点10~15 min,解除压迫后入路处使用多层无菌纱布折叠按压,弹力绷带固定。必要时可以使用压迫止血带或沙袋压迫止血。

患者术后应去枕平卧4~6 h,手术侧髋关节制动,保持入路侧肢体伸直。在术后24 h 内要定期观察患者穿刺部位有无渗血、血肿、缺血等情况,术后8 h 内应观察足背动脉搏动及甲床颜色变化,观察双侧肢体颜色、体温是否异常,检查患者有无水肿、疼痛和麻木感。若术后发现远端肢体肿胀,可以适当松解压迫。术后24 h 后可以解除压迫。对于危重患者和肿瘤较大者,应在术后24~48 h 内进行实时监测,必要时可行影像学和实验室检查。术后应保持穿刺部位清洁干燥,防止发生感染。

2.相关并发症及处理∶药物洗脱微球经动脉化疗栓塞能够获得明显的肿瘤反应和无进展生存率,并具有可接受的毒性和并发症[35]。严格依照技术规范进行的deb-tace 产生的并发症较为轻微,发生严重并发症的几率较低。但部分专家认为与c-tace 相比,deb-tace 表现出更多与治疗相关的肝脏局部并发症[36],主要如下。

(1)过敏∶主要指造影剂及化疗药物引起的急性过敏反应,少数由麻醉药品引起。过敏症状较轻者表现为术中恶心、呕吐、荨麻疹等,较重的过敏表现为血压降低、支气管痉挛、喉头水肿导致呼吸困难等,可危及生命。介入栓塞术中所使用的造影剂一般为非离子型,发生严重过敏反应的几率较低,但对于有药物、食物过敏史的患者应提高警惕,特别是对以往行强化造影后出现不适的患者,术前可常规静脉注射适量地塞米松并建立静脉通路,术中患者表现出不适时,应及时与迷走神经反射和低血糖进行鉴别,确认过敏后按照常规流程处理。手术者在手术前对患者的情况要有充分的掌握,对高危患者提高警惕,在手术过程中密切注意观察患者的情况和生命体征。对高危患者可在术前给予适量地塞米松静脉滴注预防。术中出现急性重度过敏反应时,首先保证呼吸道顺畅并给予面罩吸氧,可使用0.1%肾上腺素0.1~0.3 mg 肌注。对支气管痉挛导致严重缺氧者予地塞米松10 mg 静脉推注,必要时可请麻醉科医师行气管切开。

(2)局部疼痛∶可分为穿刺部位疼痛和肝区疼痛。前者常因局部麻醉不当导致,而肝区疼痛则因肝脏急性缺血性疼痛所致。对于术中疼痛的预防应做到充分麻醉,适当控制微球注入的速度,避免因栓塞过快导致患者不适。若因疼痛剧烈而不能继续施行治疗时,应给予适量镇静剂和止痛药物,使用药物后仍不能缓解者可以考虑实施全身麻醉。部分患者可能由于过度紧张等原因产生较为强烈的疼痛感,在术前应当进行心理疏导。

(3)出血∶当患者血管情况较差,或手术者操作不当可能会引起动脉夹层或破裂出血。术中出现穿刺点少量出血属于正常现象,可以待其自行停止或少量使用巴曲亭等止血药物。术中发生不可控制的持续性出血或大量出血时,应立即停止手术,同时静脉输注止血药,若药物治疗无效,可考虑急行介入栓塞,对于肝内分支动脉采用明胶海绵颗粒、海绵条、血管夹或弹簧圈栓塞止血。当治疗结束后出现穿刺点出血不止的情况,可使用纱布压迫止血或使用止血带。若进行长时间压迫后止血无效,应对出血原因进行分析,采用相应的处理措施,消除病因,对症治疗。尽管deb-tace 后胆道立即出血很少,但当对伴有广泛胆管侵袭的肝癌患者进行deb-tace 时,胆道出血的可能性将会增加[37],因此应当谨慎处理。

(4)迷走神经反射∶目前,介入治疗中出现严重胸闷、血压下降、心率减慢甚至休克等迷走神经反射症状的原因还没有定论,部分专家认为与导丝导管或导管鞘对血管的刺激有关,也有研究认为与疼痛、年龄、胆心反射等原因有关。在进行肝癌的介入栓塞过程中,导管、化疗药物和微球不可避免的会对迷走神经产生刺激,在手术过程中进行生命体征的监测十分必要,在术中应严密监视患者的临床表现,及时发现症状,果断采取干预措施,尽量逆转情况恶化,可以防止产生严重后果。在手术过程中患者一旦出现血压降低、心率减慢、出冷汗、胸闷、恶心、呕吐、面色苍白等可疑表现,应当立即暂停手术并观察与鉴别,及时处理。在患者仅出现轻微症状时,可以暂停手术并安抚患者,稳定情绪,保持患者呼吸道通畅并吸氧。若患者情况不好转或出现更为严重的症状时,可根据患者情况给予吸氧、静脉推注阿托品、滴注多巴胺等治疗,直至心率和血压等恢复正常,若出现剧烈疼痛或疼痛难忍时,应及时使用镇痛药物。术前可给予阿托品或山莨宕碱预防。

(5)心跳、呼吸骤停∶患者由于自身疾病、血栓形成、药物过敏等多种原因导致心跳、呼吸骤停时,应立即进行基础生命支持,开放气道通路,开展心肺复苏术等,此种情况发生几率极小,一旦发生十分凶险,抢救时机稍纵即逝,术者应对此情况的发生有心理准备,能够及时处理。

(6)栓塞后综合征∶栓塞后综合征是化疗栓塞术后最常见的并发症之一,于术后极短时间内即可出现,主要表现为∶发热、恶心、呕吐、肝区闷痛、腹胀、厌食等症状。出现这些症状的原因有所不同,发热、疼痛的原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死,而恶心、呕吐主要与化疗药物的使用有关。绝大多数的化疗栓塞后综合征可自行缓解,必要时可给予支持疗法、止吐、吸氧、镇痛、禁食、静脉水化等处理。在栓塞前或术中出现疼痛时可经导管缓慢注入少量利多卡因缓解疼痛,出现血管痉挛者可使用罂粟碱注射液1 ml。间歇性脉冲式注射载药微球可以减少疼痛发生的几率。术后发生疼痛是栓塞导致局部组织坏死和炎性因子释放所致,可以参照三阶止痛治疗方案止痛,也可以使用自控式硬膜外麻醉或止痛泵。

(7)肝脓肿、胆汁瘤∶术后患者出现肝脓肿,应给予相应抗生素治疗,或经皮穿刺引流;对于胆汁瘤可经皮穿刺引流。对于高危患者(如有胆道手术史)应预防性使用抗生素。

(8)上消化道出血∶可分为应激性溃疡出血或门静脉高压性出血,前者给予止血药及制酸药;后者除给予止血药及制酸药外,还需使用降低门脉压力的药物(如醋酸奥曲肽)。若大量出血,需用三腔管压迫止血,或急诊内镜下注射硬化剂和(或)结扎曲张静脉团,仍不能止血时,可急诊给予经皮穿刺,行肝胃冠状静脉及胃底静脉栓塞术,或行经颈静脉肝内门体静脉分流术。

(9)肝功能衰竭∶表现为血清胆红素及丙氨酸转氨酶(alt)、天冬氨酸转氨酶(ast)等指标异常升高,甚至出现黄疸等症状。这种情况应在应用原有保肝药物的基础上,调整和加强用药,在病情持续恶化或必要时可以使用人工肝干预治疗。在选择载药微球时,应注意粒径不要太小,以防止微球逃逸。有研究显示deb-tace 后肝动脉损伤的发生率和分级更高,但并不影响总生存期[38]

(10)肾功能衰竭∶见于有肾脏疾病、肾脏手术史、高血压、糖尿病、痛风病史者,可能与对比剂及化疗药物的使用有关。术前应充分询问病史,根据患者病情调整用药,尽量减少碘离子造影剂的使用,ct、mri 能显示清楚的应尽可能避免重复造影。使用化疗药物前后应充分水化,不可因使用药物剂量少而忽视水化的必要性。在患者出现严重肾衰竭时可进行血液透析。

(11)骨髓抑制∶表现为化疗药物所致的白细胞、血小板或全血细胞减少。可使用升白细胞和血小板药物,必要时给予输成分血或全血。

(12)异位栓塞∶与操作不当有关,也与肝癌所致潜在动静脉瘘有关。在行栓塞前的血管造影时,应对相关血管的走形和结构有一定把握。在进行栓塞时不可盲目栓塞,栓塞速度不可过快。

(四)疗效评价与随访

进行影像学增强扫描并使用mrecist 评价标准进行评价,按照评价标准将术后肿瘤强化直径增长超过20%称为“进展”,肿瘤直径缩短30%为“部分缓解”,达不到“进展”又达不到“部分缓解”的称为“稳定”。病灶部位无强化且病理性淋巴结短轴小于1 cm 为“完全缓解”,同时对肿瘤标志物等指标进行检查。在12%的患者中可观察到血管湖征(vascular lake phenomenon,vlp),且较大的肿瘤中更常发生vlp,这似乎与接受deb-tace 的肝细胞癌患者的局部和整体反应有关[39]。计算机断层扫描纹理分析动脉和门静脉增强相图像数据在预测和评估deb-tace 的治疗效果方面具有较大潜力,可以作为预测deb-tace 治疗肝细胞癌中期效果的参考[40]

五、载药微球治疗肝肿瘤的“五位一体”临床应用模式

为方便临床应用与技术推广,对载药微球化疗栓塞术全程可以采用“五位一体”模式进行管理,即∶治疗目的明确化,治疗计划个体化,治疗过程模块化,治疗技术规范化,治疗方案全程化。五位一体,有的放矢,精准打击,凸显优势。

1.治疗目的明确化∶精准评估患者情况,准确选择入路,精准选择微球粒径和导管规格,精准选择栓塞血管和栓塞终止时机,精准选择联合治疗和补充治疗,减少误栓、栓塞不全、微球逃逸等不良反应的发生几率,明确治疗目的与预期效果,使患者获得最佳的治疗效果。

2.治疗计划个体化∶指在遵循精准化、模块化、规范化和全程化的治疗原则上,根据患者病灶大小、病灶位置、病灶数量、血供状况、病灶邻近解剖关系等具体病情,结合患者的一般状况、体质、肝肾功能、对治疗的敏感性、对治疗手段的耐受能力和经济状况等,制定个体化的治疗方案,选择最适宜的治疗方法。联合多种肿瘤治疗方案,取长补短,选择最适合患者的治疗方案,争取以最小的成本与痛苦为患者带来最大的收益。

3.治疗过程模块化∶将载药微球栓塞过程分为术前、术中、术后三大模块,进行模块化管理,三大模块各有侧重,有机结合,序贯进行,互相衔接,对患者的治疗、微球的选择、手术的准备过程,手术的实施过程,不良反应和并发症的处理及疗效评价等相关问题均有相应的划分与阐述,可以满足临床医生在实际治疗应用中的需要。

4.治疗技术规范化∶包括规范化诊断与评估病情,规范化载药微球的应用指征,规范化手术操作过程,规范化处理不良反应与并发症,规范化术后复查与联合治疗,统一治疗标准,形成规范的标准与治疗流程,做到适用的病人使用,不适用的病人则不使用,避免新技术应用初期出现地"一窝蜂"滥用现象,维护新技术的规范化与个体化应用,保证治疗技术的有效性,保证载药微球栓塞治疗的效果,不仅有利于该技术的长期应用与推广,更有利于介入医学在肿瘤治疗领域的长期发展。

5.治疗方案全程化∶指从患者诊断、确定治疗方案、进行治疗再到治疗后的随访整个治疗过程全程参与,不遗漏治疗中的任何一个环节。尤其对于选择载药微球栓塞联合其他方式治疗的患者,医生应做到对患者的诊治过程、病情变化和治疗过程中的病情变化做到心中有数,掌握联合治疗的时机与风险,根据患者病情变化及时做出治疗方案的调整。

载药微球栓塞技术在国内应用较晚,只有短短数年的时间。关于使用微球的规范和操作规程需要进一步的完善和细化,同时在临床治疗操作中,尽量发挥载药微球的优势,减少治疗过程中并发症的发生,有些并发症是致死性的。载药微球这一新技术若应用得当,不仅可以达到稳定病情,延长肝癌患者生存时间的目的,而且可以提高生存质量,实现晚期肝癌患者的长期“带瘤生存”。参考文献(略)